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药品GMP验证中目标物的选择及限度确定

发布时间: 2022-11-12  点击次数: 66次
  GMP的宗旨是降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险。制定有效的清洁规程是防止污染、交叉污染的重要举措之一。而有效的清洁规程需要充分的清洁验证来证明。
  
  药监部门在日常监管及监督检查的过程中,十分重视GMP验证的合规性和有效性。在制药工业中,通过有效的清洁手段,可以将设备中各种残留物总量降低至不影响下批产品规定的疗效、质量和安全性,从而有助于降低药品生产过程中的污染、交叉污染以及混淆、差错等风险。
  
  清洁目标物即GMP验证中需关注的残留物,对于非无菌生产过程,通常包括活性成分、微生物和清洁剂;对于无菌生产过程,还加入细菌内毒素。在原料药内控标准中,对细菌内毒素有具体要求,清洁验证也应考察细菌内毒素残留。根据风险分析结果,也可增加其他可能存在的残留。
  
  在检查中发现,有的企业在选择清洁目标物时,缺少充分的评估。如某厂原料药盐酸法舒地尔洁净区玻璃反应釜的GMP验证文件中,缺少细菌内毒素控制分析数据及评估,而内控标准中对内毒素有要求;又如某厂原料药次水杨酸铋在清洁验证报告中缺少产品溶解性、化学残留物、稳定性的内容,对清洁目标物的评估不充分。
  
  对于专用生产设备,有的企业未经必要的风险评估确定合适的清洁目标物。如某厂口服混悬剂虽为专线生产,但化合物本身易降解为氧化型产物,且处方中添加了蔗糖等矫味剂,在GMP验证时仅作了目检,未对可能的降解产物、微生物残留进行测定考察。
  
  清洁目标物中活性成分的确定需经过风险评估,充分考虑其溶解度、清洁难易程度、毒性和效价、稳定性等,以确定差条件。如某厂共线生产20%甘露醇、0.2%乳酸左氧氟沙星、0.4%甲硝唑等注射剂,以水为清洁剂;虽乳酸左氧氟沙星、甲硝唑属于微溶于水的化合物,但因为甘露醇注射液浓度为20%,其易结晶难洗,故选择了甘露醇作为清洁目标化合物。
  
  又如,某厂药膏涂布机GMP验证仅进行了不挥发物检测,未考虑活性成分含辣椒素、生物碱、薄荷脑、樟脑等易溶或可溶的化合物;经整改评估后,选择生物碱为目标化合物。
  
  再如,某湿法混合制粒机,清洁目标化合物的选择比较困难,因共线品种有非洛地平缓释片、阿奇霉素分散片、复方曲尼司特片等;其中非洛地平、阿奇霉素溶解度较差,两者日治疗剂量分别为2.5mg、167mg,从而选择日治疗剂量小的非洛地平为目标化合物。
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